Νέα

Σε αυτό το τεύχος του Clinical Difficulties, ο Bendu Konneh, BS, και οι συνεργάτες του παρουσιάζουν την περίπτωση ενός 21χρονου άνδρα με ιστορικό προοδευτικού οιδήματος δεξιού όρχε 4 μηνών.
Ένας 21χρονος παραπονέθηκε για προοδευτικό πρήξιμο στον δεξιό όρχι για 4 μήνες.Το υπερηχογράφημα αποκάλυψε μια ετερογενή συμπαγή μάζα στον δεξιό όρχι, υποψία κακοήθους νεοπλάσματος.Η περαιτέρω εξέταση περιελάμβανε αξονική τομογραφία, η οποία αποκάλυψε έναν οπισθοπεριτοναϊκό λεμφαδένα 2 cm, δεν υπήρχαν σημεία μεταστάσεων στο στήθος (Εικ. 1).Οι καρκινικοί δείκτες ορού έδειξαν ελαφρώς αυξημένα επίπεδα άλφα-εμβρυοπρωτεΐνης (AFP) και φυσιολογικά επίπεδα γαλακτικής αφυδρογονάσης (LDH) και ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης (hCG).
Ο ασθενής υποβλήθηκε σε δεξιά ριζική βουβωνική ορχεκτομή.Η παθολογική αξιολόγηση αποκάλυψε τερατώματα σε ποσοστό 1% με εκτεταμένα δευτερογενή σωματικά κακοήθη συστατικά του εμβρυϊκού ραβδομυοσαρκώματος και χονδροσάρκωμα.Δεν βρέθηκε λεμφαγγειακή εισβολή.Οι επαναλαμβανόμενοι δείκτες όγκου έδειξαν φυσιολογικά επίπεδα AFP, LDH και hCG.Οι αξονικές τομογραφίες παρακολούθησης σε μικρά διαστήματα επιβεβαίωσαν έναν κυρίαρχο μεσοαυλικό αορτικό λεμφαδένα 2 cm χωρίς ενδείξεις απομακρυσμένων μεταστάσεων.Αυτός ο ασθενής υποβλήθηκε σε οπισθοπεριτοναϊκή λεμφαδενεκτομή, η οποία ήταν θετική σε 1 από τους 24 λεμφαδένες με εξωκομβική επέκταση παρόμοιας σωματικής κακοήθειας που αποτελείται από ραβδομυοσάρκωμα, χονδροσάρκωμα και αδιαφοροποίητο ατρακτοκυτταρικό σάρκωμα.Η ανοσοϊστοχημεία έδειξε ότι τα καρκινικά κύτταρα ήταν θετικά για μυογενίνη και δεσμίνη και αρνητικά για SALL4 (Εικόνα 2).
Οι όγκοι γεννητικών κυττάρων των όρχεων (TGCTs) είναι υπεύθυνοι για την υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου των όρχεων σε νεαρούς ενήλικες άνδρες.Το TGCT είναι ένας συμπαγής όγκος με πολλαπλούς ιστολογικούς υποτύπους που μπορεί να παρέχουν πληροφορίες για κλινική αντιμετώπιση.1 TGCT χωρίζεται σε 2 κατηγορίες: σεμίνωμα και μη σεμίνωμα.Τα μη σεμινώματα περιλαμβάνουν χοριοκαρκίνωμα, εμβρυϊκό καρκίνωμα, όγκο του λεκιθικού σάκου και τεράτωμα.
Τα τερατώματα των όρχεων χωρίζονται σε μεταεφηβικές και προεφηβικές μορφές.Τα προεφηβικά τερατώματα είναι βιολογικά νωθρά και δεν σχετίζονται με νεοπλασία γεννητικών κυττάρων in situ (GCNIS), αλλά τα μεταεφηβικά τερατώματα σχετίζονται με το GCNIS και είναι κακοήθη.2 Επιπλέον, τα τερατώματα μετά την εφηβεία τείνουν να δίνουν μεταστάσεις σε εξωγοναδικές θέσεις όπως οι οπισθοπεριτοναϊκοί λεμφαδένες.Σπάνια, τα τερατώματα των όρχεων μετά την εφηβεία μπορεί να εξελιχθούν σε σωματικές κακοήθειες και συνήθως αντιμετωπίζονται με χειρουργική επέμβαση.
Σε αυτή την αναφορά, παρουσιάζουμε τον μοριακό χαρακτηρισμό σπάνιων περιπτώσεων τερατώματος με σωματικό κακοήθη συστατικό στους όρχεις και τους λεμφαδένες.Ιστορικά, η TGCT με σωματικές κακοήθειες ανταποκρίθηκε ελάχιστα στην ακτινοβολία και στη συμβατική χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα, επομένως η απάντηση Α είναι λανθασμένη.3,4 Προσπάθειες χημειοθεραπείας που στόχευαν τη μετασχηματισμένη ιστολογία σε μεταστατικά τερατώματα είχαν ανάμεικτα αποτελέσματα, με ορισμένες μελέτες να δείχνουν παρατεταμένη θετική ανταπόκριση και άλλες να μην δείχνουν καμία ανταπόκριση.5-7 Αξίζει να σημειωθεί, η Alessia C. Donadio, MD και οι συνεργάτες της έδειξαν ανταποκρίσεις σε ασθενείς με καρκίνο με έναν ιστολογικό υπότυπο, ενώ εντοπίσαμε 3 υποτύπους: ραβδομυοσάρκωμα, χονδροσάρκωμα και αδιαφοροποίητο ατρακτοκυτταρικό σάρκωμα.Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης στη χημειοθεραπεία που απευθύνεται στην TGCT και στη σωματική κακοήθη ιστολογία στο πλαίσιο της μετάστασης, ειδικά σε ασθενείς με πολλαπλούς ιστολογικούς υποτύπους.Επομένως, η απάντηση Β είναι λανθασμένη.
Για να εξερευνήσουμε το γονιδιωματικό και μεταγραφικό τοπίο αυτού του καρκίνου και να εντοπίσουμε πιθανούς θεραπευτικούς στόχους, πραγματοποιήσαμε αναλύσεις φυσιολογικής αλληλουχίας όγκου (NGS) σε δείγματα που συλλέχθηκαν από ασθενείς με μεταστάσεις αορτικού αυλού λεμφαδένα, σε συνδυασμό με αλληλουχία RNA.Η ανάλυση μεταγραφώματος με αλληλουχία RNA έδειξε ότι το ERBB3 ήταν το μόνο γονίδιο που υπερεκφράστηκε.Το γονίδιο ERBB3, που βρίσκεται στο χρωμόσωμα 12, κωδικοποιεί τον HER3, έναν υποδοχέα κινάσης τυροσίνης που φυσιολογικά εκφράζεται στη μεμβράνη των επιθηλιακών κυττάρων.Σωματικές μεταλλάξεις στο ERBB3 έχουν αναφερθεί σε ορισμένα γαστρεντερικά και ουροθηλιακά καρκινώματα.οκτώ
Η ανάλυση που βασίζεται στο NGS αποτελείται από ένα πάνελ στόχο (πίνακας xT 648) από 648 γονίδια που συνήθως σχετίζονται με καρκίνους του συμπαγούς και του αίματος.Το πάνελ xT 648 δεν αποκάλυψε παθογόνες παραλλαγές βλαστικής σειράς.Ωστόσο, η παραλλαγή KRAS missense (p.G12C) στο εξόνιο 2 αναγνωρίστηκε ως η μόνη σωματική μετάλλαξη με μερίδιο παραλλαγής αλληλόμορφου 59,7%.Το γονίδιο KRAS είναι ένα από τα τρία μέλη της οικογένειας ογκογονιδίων RAS που είναι υπεύθυνα για τη μεσολάβηση πολλών κυτταρικών διεργασιών που σχετίζονται με την ανάπτυξη και τη διαφοροποίηση μέσω της σηματοδότησης GTPase.9
Αν και οι μεταλλάξεις KRAS G12C είναι πιο συχνές στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) και στον καρκίνο του παχέος εντέρου, οι μεταλλάξεις KRAS έχουν επίσης αναφερθεί σε TGCT διαφόρων κωδικονίων.10,11 Το γεγονός ότι το KRAS G12C είναι η μόνη μετάλλαξη που βρέθηκε σε αυτήν την ομάδα υποδηλώνει ότι αυτή η μετάλλαξη μπορεί να είναι η κινητήρια δύναμη πίσω από τη διαδικασία κακοήθους μετασχηματισμού.Επιπλέον, αυτή η λεπτομέρεια παρέχει μια πιθανή οδό για τη θεραπεία TGCT ανθεκτικών στην πλατίνα, όπως τα τερατώματα.Πιο πρόσφατα, το sotorasib (Lumacras) έγινε ο πρώτος αναστολέας KRAS G12C που στόχευσε μεταλλαγμένους όγκους KRAS G12C.Το 2021, ο FDA ενέκρινε το sotorasib για τη θεραπεία του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα.Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποστηρίζουν τη χρήση επικουρικής μεταφραστικής ιστολογικής στοχευμένης θεραπείας για TGCT με σωματικό κακοήθη συστατικό.Απαιτούνται περαιτέρω μελέτες για την αξιολόγηση της ανταπόκρισης της μεταφραστικής ιστολογίας στη στοχευμένη θεραπεία.Επομένως, η απάντηση Γ είναι λάθος.Ωστόσο, εάν οι ασθενείς εμφανίσουν παρόμοιες υποτροπές συστατικών του σώματος, μπορεί να προσφερθεί θεραπεία διάσωσης με σοτορασίμπη με διερευνητική δυνατότητα.
Όσον αφορά τους δείκτες ανοσοθεραπείας, οι μικροδορυφορικοί σταθεροί όγκοι (MSS) εμφάνισαν φορτίο μετάλλαξης (TMB) 3,7 m/MB (50ο εκατοστημόριο).Δεδομένου ότι το TGCT δεν έχει υψηλό TMB, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι αυτή η περίπτωση βρίσκεται στο 50ο εκατοστημόριο σε σύγκριση με άλλους όγκους.12 Δεδομένης της χαμηλής κατάστασης TMB και MSS των όγκων, η πιθανότητα πυροδότησης ανοσοαπόκρισης μειώνεται.οι όγκοι μπορεί να μην ανταποκρίνονται στη θεραπεία με αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου.13,14 Επομένως, η απάντηση Ε είναι λανθασμένη.
Οι καρκινικοί δείκτες ορού (STMs) είναι κρίσιμοι για τη διάγνωση της TGCT.παρέχουν πληροφορίες για τη σταδιοποίηση και τη διαστρωμάτωση κινδύνου.Τα κοινά STM που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος για την κλινική διάγνωση περιλαμβάνουν AFP, hCG και LDH.Δυστυχώς, η αποτελεσματικότητα αυτών των τριών δεικτών είναι περιορισμένη σε ορισμένους υποτύπους TGCT, συμπεριλαμβανομένου του τερατώματος και του σεμινώματος.15 Πρόσφατα, αρκετά microRNAs (miRNAs) έχουν θεωρηθεί ως πιθανοί βιοδείκτες για ορισμένους υποτύπους TGCT.Το MiR-371a-3p έχει αποδειχθεί ότι έχει βελτιωμένη ικανότητα ανίχνευσης πολλαπλών ισομορφών TGCT με τιμές ευαισθησίας και ειδικότητας που κυμαίνονται από 80% έως 90% σε ορισμένες δημοσιεύσεις.16 Αν και αυτά τα αποτελέσματα είναι πολλά υποσχόμενα, το miR-371a-3p δεν είναι συνήθως αυξημένο σε τυπικές περιπτώσεις τερατώματος.Μια πολυκεντρική μελέτη από τον Klaus-Peter Dieckmann, MD, και τους συνεργάτες του έδειξε ότι σε μια κοόρτη 258 ανδρών, η έκφραση miP-371a-3p ήταν χαμηλότερη σε ασθενείς με καθαρό τεράτωμα.17 Αν και το miR-371a-3p έχει κακή απόδοση σε καθαρά τερατώματα, στοιχεία κακοήθους μετασχηματισμού υπό αυτές τις συνθήκες υποδηλώνουν ότι η διερεύνηση είναι δυνατή.Πραγματοποιήθηκαν αναλύσεις MiRNA σε ορό που ελήφθη από ασθενείς πριν και μετά τη λεμφαδενεκτομή.Ο στόχος miR-371a-3p και το γονίδιο αναφοράς miR-30b-5p συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση.Η έκφραση MiP-371a-3p ποσοτικοποιήθηκε με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης αντίστροφης μεταγραφής.Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το miP-371a-3p βρέθηκε σε ελάχιστες ποσότητες σε προεγχειρητικά και μετεγχειρητικά δείγματα ορού, υποδεικνύοντας ότι δεν χρησιμοποιήθηκε ως δείκτης όγκου σε αυτόν τον ασθενή.Ο μέσος αριθμός κύκλου των προεγχειρητικών δειγμάτων ήταν 36,56 και το miP-371a-3p δεν ανιχνεύθηκε σε μετεγχειρητικά δείγματα.
Ο ασθενής δεν έλαβε επικουρική θεραπεία.Οι ασθενείς επέλεξαν την ενεργή επιτήρηση με απεικόνιση του θώρακα, της κοιλιάς και της λεκάνης όπως συνιστάται και STM.Επομένως, η σωστή απάντηση είναι η Δ. Ένα χρόνο μετά την αφαίρεση των οπισθοπεριτοναϊκών λεμφαδένων, δεν υπήρχαν σημεία υποτροπής της νόσου.
Αποκάλυψη: Ο συγγραφέας δεν έχει κανένα ουσιαστικό οικονομικό συμφέρον ή άλλη σχέση με τον κατασκευαστή οποιουδήποτε προϊόντος που αναφέρεται σε αυτό το άρθρο ή με οποιονδήποτε πάροχο υπηρεσιών.
Corresponding author: Aditya Bagrodia, Associate Professor, MDA, Department of Urology UC San Diego Suite 1-200, 9400 Campus Point DriveLa Jolla, CA 92037Bagrodia@health.ucsd.edu
Ben DuConnell, BS1.2, Austin J. Leonard, BA3, John T. Ruffin, PhD1, Jia Liwei, MD, PhD4 και Aditya Bagrodia, MD1.31 Τμήμα Ουρολογίας, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX